今天给大家介绍一篇由Andreas Dunkel等人合作，于前段时间发表在Journal of Agricultural and Food Chemistry上的一篇文章，文章中作者介绍了一个基于计算机的方法来研究啤酒花衍生苦味化合物及其同源苦味受体。
作者：杨正飞 编辑：肖冉
今天给大家介绍一篇由Andreas Dunkel等人合作，于前段时间发表在Journal of Agricultural and Food Chemistry上的一篇文章，文章中作者介绍了一个基于计算机的方法来研究啤酒花衍生苦味化合物及其同源苦味受体。
1. 介绍
作者基于计算机方法通过同源建模、分子对接和化学空间分析研究了11个啤酒花衍生的苦味化合物及其与相应的三个苦味受体TAS2R1、TAS2R14和TAS2R40的结合位点，如图1所示。作者发现在TM3（第三个α螺旋跨膜蛋白受体）中的一个保守的天冬酰胺位点对啤酒花衍生化合物的识别至关重要，而三个受体结合位点周围的残基编码配体具有结合特异性。此外，作者还通过化学信息学分析发现，啤酒花衍生化合物常聚集在化学空间的狭窄区域，因此将啤酒花衍生化合物确定为一类非常特殊的苦味化合物。
图1.文章概述图
2. 结果和讨论
作者通过实验得出：啤酒花衍生苦味化合物中的反式/顺式-异-α酸（1-6）可激活TAS2R1和TAS2R14；化合物7-9可激活TAS2R1和TAS2R40；黄酮类8-异戊烯基柚皮素（10）可对TAS2R14具有选择性；候选药物KDT501（11）可对TAS2R1具有选择性，其化合物的结构如图2所示。
图2.在这项工作中分析的啤酒花衍生化合物的化学结构：反式异科葎草酮（1）、反式异葎草酮（2）、反式异加葎草酮（3）、顺式异科葎草酮（4）、顺式异葎草酮（5）、顺式异加葎草酮（6）、合葎草酮（7）、葎草酮（8）、加葎草酮（9）、8-异戊烯基柚皮素（10）和KDT501（11）
2.1 TAS2R1、TASR14和TAS2R40的配体结合位点
作者实验结果得出TAS2R亚型之间具有较低的序列同一性：TAS2R1和TAS2R14之间的同源性为23％，TAS2R1和TAS2R40之间的比率为24％，TAS2R14和TAS2R40之间的比率为23％。作者还通过序列比对发现，这三种受体的结合位点组成不同（见图3A）。结合位点区域的序列同一性甚至低于整个受体获得的序列同一性。其中BW（Ballesteros-Weinstein）的3.36位点是所有苦味受体中高度保守的一个位置，是三个受体之间唯一共有的特征。此外，图3中的B-D显示结合位点的不同组成影响结合位点的形状，这影响着配体与受体的结合姿势。
图3.（A）TAS2R1，TAS2R14和TAS2R40结合位点的序列比对按残基类型着色，并标注了BW位置。（B）TAS2R1，（C）TAS2R14和（D）TAS2R40结合位点的俯视图，以表面表示并由部分电荷着色。标记结合位点的残基在疏水性标记为绿色，极性标记为紫色，带正电时为蓝色，带负电时为红色
2.2 啤酒花衍生化合物的假定结合模式
作者得出了每种化合物对三种受体的对接姿势的Glide得分值，总结在表1中。分析发现与结合效力较低的化合物相比，预测到效力较高的激动剂对同源受体的结合能较低。
表1.化合物1-11的对接分数（kcal / mol）
a
当发现该化合物在钙成像分析中具有活性时，单元格被标记为绿色；如果无法确定其效力，则标记为红色
在与受体TAS2R1的对接结果表明：Q1755.39、S1785.42、E1825.46和K2446.55解释了与α-酸的羰基和羟基的极性相互作用，而L853.32、L863.33、I1404.60、H1444.64、I2436.54、I2587.35、F2617.38和F2627.39解释了与脂肪链建立的疏水接触（如图4中的A和D）。TAS2R1结合位点不允许良好拟合刚性化合物10，是因为后者可能与N893.36形成氢键，但缺乏其他所有相互作用（如图4G）。
并且作者也证明了N933.36是TAS2R14激动剂识别的关键残基。化合物1-6与受体TAS2R14的N933.36形成氢键相互作用，与W662.61、W893.32、I1484.64、L1785.38、F2436.51、F2476.55和I2627.35形成疏水相互作用（如图4E）。芳香族残基W893.32和F2476.55负责配体对化合物7-9的选择性，且负责受体对化合物10的选择性（如图4B）。
此外，TAS2R40结合位点由TM3（BW 3.29）和TM7（BW 7.39）中的赖氨酸残基形成。预计化合物7-9与K983.29和K2827.39相互作用，与T1013.32和N1053.36建立极性接触，并与F1564.60、L1945.39和L2636.55形成疏水相互作用（如图4中的C和F）。化合物1-6无法定向其极性基团以建立与所有极性残基的接触（如图4I），并且化合物10的形状与TAS2R40结合位点的互补性较低。
总之，结合配体信息和基于结构的分析，作者发现这些残基通过特定的TAS2Rs选择性来识别啤酒苦味来源的化合物。
图4.啤酒花衍生化合物1-10进入（A）TAS2R1，（B）TAS2R14和（C）TAS2R40结合口袋的对接姿势。在第一行中，报告了每种受体活性最高的化合物的结合方式。在第二行中，报告了所有活性化合物；在第三行中，报道了与活性化合物叠加的非活性化合物的一个实例作为参考。顺式-α-酸，反式-α-酸，前体和8-异戊烯基柚皮苷分别以橙色，黄色，紫色和品红色显示。氢键显示为青色虚线，并且绘制了绿色示意线，其对应于形成结合位点的疏水性残基。在所有表示中，受体以与图3的B-D相同的方向显示。
2.3 KDT501选择性
作者研究了分子决定因素导致化合物11对TAS2R1的选择性。KDT501无法重现异α-酸的结合模式和相互作用（见图5），因为其饱和脂肪链能够与I1484.64和I2627.35碰撞进入TAS2R14的结合位点。
图5. KDT501（青色的球和棍棒表示）进入（A）TAS2R1和（B）TAS2R14结合位点的对接姿势。化合物5（在橙色棒中）预测的结合姿势被叠加；（结合位点表面被部分电荷着色）
2.4 浏览苦味化学空间
作者通过韦恩图分析了三个数据库BitterDB、FooDB和DrugBank之间的化合物重叠情况（见图6A），发现BitterDB和DrugBank数据库之间有205种化合物重叠，而BitterDB和FooDB之间有277种化合物重叠。所有数据库之间共有87个共同点。
为了研究苦味药物和苦味食品之间的化学相似性，作者通过对不同数据库的化合物着色进行分析，结果表明在苦味药物（图6B中的粉红色点）和苦味食品成分（图6B中的绿色点）之间可能存在化学区别。图6C中突出显示了不同的化学类别，仅标记了包含多个分子>5的超类，而其余分子则被归类为其他分组（并以灰色显示）。
通过分类学分类和t-SNE分析，作者发现每个超类都倾向于在化学空间的特定区域内聚集。此外，化合物1-9和11（在图6D中以黑色表示）聚集在苦味化学空间的狭窄空间中，与整个苦味化合物相比，它们的化学多样性十分突出。化学空间分析指出，啤酒花衍生化合物是一类非常特殊的苦味化合物。
图6.（A）BitterDB（黄色），FooDB（浅青色）和DrugBank（品红色）化合物的维恩图。苦味化学空间的2D t-SNE图，根据（B）FooDB和DrugBank共存，（C）ClassyFire化学超类和（D）映射的啤酒花衍生化合物1-11进行着色
参考文献
- Dunkel A , Hofmann T , Pizio A D . In Silico Investigation of Bitter Hop-Derived Compounds and Their Cognate Bitter Taste Receptors[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2020.
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