今天介绍一篇由中南林业科技大学张琳教授团队发表的一篇研究性论文，由肖冉等人于2022年12月发表在国际营养学TOP期刊Frontiers in Nutrition上（JCR:Q1 IF:6.59）。本文尝试设计一种基于化学信息学方法这种有效的智能筛选模式，从蓝莓中寻找抗阿尔茨海默病（AD）的新型有效成分，并通过实验验证了预期成分的生物活性。该方法集成了先进的人工智能和化学信息学方法，实现了对所有成分的逐步分析和过滤。最后，获得了预期的新化合物氯化锦葵色素-3-O-半乳糖苷（Ma-3-gal-Cl）。这篇文章采用的创新性方法为。这项工作采用的筛选策略能够为研究者从天然产物和食物中筛选活性成分提供新的参考。
今天介绍一篇由中南林业科技大学张琳教授团队发表的一篇研究性论文，由肖冉等人于2022年12月发表在国际营养学TOP期刊Frontiers in Nutrition上（JCR:Q1 IF:6.59）。本文尝试设计一种基于化学信息学方法这种有效的智能筛选模式，从蓝莓中寻找抗阿尔茨海默病（AD）的新型有效成分，并通过实验验证了预期成分的生物活性。该方法集成了先进的人工智能和化学信息学方法，实现了对所有成分的逐步分析和过滤。最后，获得了预期的新化合物氯化锦葵色素-3-O-半乳糖苷（Ma-3-gal-Cl）。这篇文章采用的创新性方法为。这项工作采用的筛选策略能够为研究者从天然产物和食物中筛选活性成分提供新的参考。
背景
阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，最常见于老年人的痴呆。AD的病理学显示淀粉样蛋白-β（Aβ）蛋白与痴呆的临床严重程度之间存在显著相关性。同时，过量的铜离子也会加速诱导AD脑中的氧化应激反应，是脑内产生神经毒性的重要原因。在正常的生理环境下，Aβ由于浓度低而不能自我聚集，在病理环境中，Aβ浓度增加，诱导其自我聚集。同时，铜离子可以与Aβ结合并形成Aβ-Cu2+复合物，连续产生过量的羟基自由基（OH·）和活性氧（ROS），进一步增加对神经元的损伤并加剧AD的进展。
基于AD发病的这些机制，以及大量的研究表明了花青素的植物生物活性作用，而蓝莓是人们日常中可食用的常见的富含花青素的一种浆果。在这项研究中，作者基于化学信息学的技术可以充分利用计算机的信息处理能力，从广阔的化学空间中快速找到答案的优势特点。设计一种基于化学信息学的高效计算方法，以从蓝莓中找到新的有效抗AD成分。
结果与讨论
利用化学信息学方法探索蓝莓有效成分的关键步骤是如何利用基本理化性质和ADMET性质缩小范围，再经过先进的靶点预测工具预测可能的作用靶点，从而获得排名靠前的化合物以供进一步研究。作者从FooDB数据库中，收集了4,143种蓝莓成分。设定基本条件后剔出无关成分，将筛选出的132种成分送入通道进行ADMET和药物相似性筛选。然后通过靶点预测进行综合排序，得到了前10名的成分(图1)。通过查阅文献选择未被研究挖掘的锦葵素-3-O-半乳糖苷（锦葵素支架），来确定它是否是一种神经保护成分，由此来完成蓝莓对抗AD的完整概况。根据化学信息学方法，作者从蓝莓中筛选出Ma-3-gal-Cl(图1)。同时，化学信息学结果也表明Ma-3-gal-Cl可以与Aβ相互作用（图1）。由于Aβ-Cu2+复合物诱导的氧化应激和有毒的Aβ聚集体可诱导神经元凋亡并进一步诱导AD，所以作者也通过体外研究证明了Ma-3-gal-Cl对这两种Aβ相关途径的影响。
Figure 1. Screening of neuroprotective ingredients by cheminformatics approaches. (A) The schema of the pipeline. (B) The predicted targets and their interactions with the top 10 compounds. C_26 represents Ma-3-gal-Cl. (C) The predicted interactions between Ma-3-gal-Cl and Aβ (1–42) by different tools. The red line represents no hit, the dark green represents a hit, and the light green line represents a hit out of the top 20. The dotted line means the tool does not cover this target. (D) The predicted interactions between Ma-3-gal-Cl and AChE by different tools.
在实验研究之前，作者评估了Ma-3-gal-Cl穿透血脑屏障（BBB）的能力。结果表明，具有最佳刻痕构象的刚性和半柔性对接的结合能分别为−7.8651和-8.3885 kCal/mol，表明与常用阈值相比，具有穿过BBB的潜在穿透力。
根据体外实验结果，作者认为Ma-3-gal-Cl对Aβ/Cu2+具有抑制作用，能够抑制Aβ(1–42)/Cu2+/AA诱导的神经细胞SH-SY5Y凋亡，其机制主要由抗氧化和抗Aβ聚集过程引起。文章中实验结果证明Ma-3-gal-Cl主要通过以下3个途径来对AD表现出有效性：
（1） Ma-3-gal-Cl可通过减少Aβ（1-42）/Cu2+/AA混合物产生的羟基自由基的数量，减少细胞内ROS的产生，并维持Aβ（1–42）/Cu2+/AA处理细胞的线粒体膜电位。
（2） Ma-3-gal-Cl可与未活化的caspase-3和MKK6结合，以减少Aβ（1-42）/Cu2+/AA系统诱导的活化caspase-3和磷酸化p38的量。（图2图3）
Figure 2. Western blot results (A) and effect of Ma-3-gal-Cl on the expression of caspase-3 (cleaved) (B), p38 (C), and P-p38 (D) in pretreated SH-SY5Y cells.
Figure 3. Docking results of Ma-3-gal-Cl. (A,E,I) The best binding pose, side view, and interaction graph of Ma-3-gal-Cl docked into the crystal structure of caspase-3 (PDB ID: 2J33). (B,F,J) The best binding pose, site view, and interaction graph of Ma-3-gal-Cl docked into the crystal structure of MKK6 (PDB ID: 3VN9). (C,G,K) The best binding pose, site view, and interaction graph of Ma-3-gal-Cl docked into the crystal structure of Aβ (1–42) monomer (PDB ID: 1IYT). (D,H,L) The best binding pose, side view, and interaction graph of Ma-3-gal-Cl docked into the crystal structure of Aβ (1–42) fibril (PDB ID: 2BEG).
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在细胞凋亡中起重要作用，p38MAPK信号通路负责转导炎症信号并启动由氧化损伤和Aβ聚集体损伤诱导的细胞凋亡。
（3） Ma-3-gal-Cl可与Aβ单体和原纤维结合以抑制Aβ聚集（图4）。
Figure 4. Atomic force microscopy (AFM) images of samples taken from an 80 μmol/L Aβ (1–42) solution (A) and Aβ (1–42) (80 μmol/L)/Ma-3-gal-Cl (10 μmol/L) mixture (B) at different incubation times.
Ma-3-gal-Cl可以与Aβ单体和原纤维结合（图3）抑制Aβ的聚集，但Ma-3-gal-Cl与Aβ单体的N端结合（图3），这在早期不能抑制Aβ聚集（图4）。对于Aβ原纤维，Ma-3-gal-Cl可以与Aβ的U形转弯部分结合，并与Glu22，Phe19，Phe20和Ala21形成pi-H相互作用（图3）。Ma-3-gal-Cl与Aβ原纤维的这些相互作用可以抑制其他Aβ聚集体（例如，低聚物和原纤维）和Aβ单体附着形成的Aβ原纤维并抑制Aβ的进一步聚集。
结论
在这项研究中，作者采用化学信息学方法从蓝莓中筛选出一种有效的Ma-3-gal-Cl，并通过体外实验和计算研究了Ma-3-gal-Cl对Aβ（1-42）/Cu2+/AA处理的SH-SY5Y细胞的活性和可能的保护作用机制。实验结果表明，Ma-3-gal-Cl通过抗氧化和抗Aβ聚集作用对Aβ（1-42）/Cu2+/AA处理的SH-SY5Y细胞具有有效的保护作用。分子对接结果为阐明Ma-3-gal-Cl对AD的多种潜在作用提供了详细的基于结构的信息。这项研究结果为阿尔茨海默病药物开发或饮食治疗提供了一种有潜力的有效成分。
参考原文：Xiao, Ran, et al. “Computational screening for new neuroprotective ingredients against Alzheimer’s disease from bilberry by cheminformatics approaches.” Frontiers in Nutrition 9 (2022).
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