今天给大家介绍的是中南大学曹东升教授和浙江大学侯廷军教授近日联合发表在Nucleic Acids Research上的一篇文章“ADMETlab 2.0: an integrated online platform for accurate and comprehensive predictions of ADMET properties”。
今天给大家介绍的是中南大学曹东升教授和浙江大学侯廷军教授近日联合发表在Nucleic Acids Research上的一篇文章“ADMETlab 2.0: an integrated online platform for accurate and comprehensive predictions of ADMET properties”。不理想的药代动力学性质和毒性是候选药物开发失败的主要原因，因此应当尽早评估化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）性质。计算ADMET评估模型已经被广泛用于先导化合物的设计和优化实践。作为广泛使用的ADMETlab的全面更新版本，ADMETlab 2.0支持计算的ADMET相关终点数目是上一版本的两倍，包括17个基本理化性质，13个药物化学性质，23个ADME性质，27个毒性终点以及8个毒性团规则（751个子结构）。本次更新使用多任务图注意力框架（Multi-task Graph Attention framework，MGA）进行模型训练；新增添的批量计算模块提升了计算效率；结果展示和解释界面也作了进一步优化。该工具无需注册即可免费使用，网址为：https://admetmesh.scbdd.com/
1. 背景介绍
一个成功的药物应当在生物活性，药代动力学性质和安全性之间具有良好的平衡。具体来说，理想的药物应当以恰当的方式进入人体，合理地分布于各组织器官，以不立即丧失活性的方式代谢，通过适当的方式消除，并且确保没有毒性。这些过程密切关联，覆盖了从给药到消除的全部体内过程。
传统地，对于候选药物ADMET性质的评估通常放在生物活性确认之后。而不理想的性质通常在此阶段发现，药物化学家因此面临新一轮的分子设计与合成，甚至项目研究的彻底终止。据估计，1990年代ADMET性质缺陷所致的药物磨损高达50%，这提醒我们类药性质的早期评估是非常重要的。尽管制药公司在提升测试能力方面做出很多努力，体内和内外ADMET实验在面临大量的筛选数据时显得捉襟见肘，而且其时间和金钱成本对于资源有限的药物发现项目也是很大的负担。
随着ADMET实验数据的持续积累，计算化学家开发了一系列计算模型用于两个场景：1）在药物设计阶段排除不良性质的化合物；2）在先导优化时获得及时的ADMET性质反馈。近年来，多种基于web的预测工具被开发用于药物发现实践，如 ADMETlab , FAF-Drugs4, admetSAR, SwissADME, ProTox-II, pkCSM,等。其中，ADMETlab发布于2018年，现已成为最广泛使用的ADMET性质评估工具之一，服务了全世界超过50000名用户，执行了数百万条性质计算。但是ADMETlab仍有一些不足之处需要进一步的提升，比如功能组件稍显冗余，终点数目有限，结果展示不够清晰等。为了提供全面、准确、高效的ADMET性质预测服务供给科研人员使用，我们推出了ADMETab 2.0版本，克服了所有已知旧版本的缺点，并保留了原有优势。ADMETlab 2.0目前支持两种计算模式：单分子评估和批量筛选，支持计算88个ADMET相关终点，包括17个理化性质，13个药物化学性质，23个ADME性质，27个毒性终点和8种毒性团规则。
2. 方法与实施
2.1输入与输出
ADMETlab 2.0为用户提供了方面和易于使用的界面。评估模式提供两种分子上传方式，粘贴分子SMILES和使用JMSE编辑器画出分子。提交工作后会自动对输入分子进行标准化处理并计算所有终点。预测结果以表格形式进行展现，包含2D分子图和总结分子基本性质的雷达图。回归终点的结果直接展示具体的预测值，分类模型将预测结果转换为符号进行显示：0-0.1(—), 0.1-0.3(–), 0.3-0.5(-), 0.5-0.7(+), 0.7-0.9(++),0.9-1.0(+++). 通常，符号‘+++’和‘++’代表分子更有可能是有毒或有缺陷的，而‘—’ ‘–’代表更有可能是无毒或合适的。我们不推荐信任‘+’或‘-’的结果，这些分子需要进一步的评估。子结构规则的计算是基于SMARTS 实别，如果分子中警示结构的数据不为0，用户可以点击Detail按钮查看具体的警示结构。理化性质和药物化学规则的计算使用了本课题组前期开发的工具Scopy（https://github.com/kotori-y/Scopy），并严格遵循原始文献报道的参数。全部结果可下载为CSV.或PDF.文件。筛选模式同样提供两种分子输入方式，输入多个SMILES字符串或上传SDF/TXT格式分子文件。每个分子条目单独列于一行，包括编号，分子SMILES，2D分子图，以及View按钮。点击View即可到达单分子评估界面进行查看。筛选结果以CSV文件的形式提供下载，分类终点提供具体的预测可能性以供用户自定义阈值过滤不良分子。对于1000个分子的计算，ADMETlab 2.0大约需要84s。
2.2 数据收集与模型建立
数据来源包括ChEMBL, PubChem, OCHEM，同行评审的文献，以及开放获取的毒性评估软件TEST。共收集了覆盖53个ADMET相关终点的25万个条目，骨架分析显示具有高度的结构多样性。按照8：1：1随机批分训练集、测试集和验证集，使用MGA框架同时进行回归和分类任务的训练。40个分类终点中，大部分AUC在0.85以上，平均MCC值为0.53，特异性和灵敏度相对平衡。13个回归终点的R2基本在0.72以上。部分数据集已上传至网址供用户下载。
3. ADMETlab 2.0新特点
ADMETlab 2.0在功能组件，预测模型和解释性方面进行了重大更新，同时优化了Web界面以提升用户体验。支持计算的相关终点数目约是上一版本的两倍，建模的条目几乎是上一版本的三倍，数据质量明显提升。重新设计了功能模块并提供了批量筛选功能，新版本更加简洁，清晰，高效。使用MGA进行模型训练，这是一种可以同时学习回归和分类任务的多任务图神经网络框架。分子以图的形式进行输入，无需繁琐的描述符计算，而且多任务模型是一次输入多个输出，网站的计算速度实现了很大的提升。解释性方面增添了为每个终点添加了经验决策，绿色代表excellent，黄色代表medium，红色代表poor，使用户对分子质量有一个直观的感受。点击Detail即可查看分子中的警示结构，终点信息折叠于结果后的图标中。
图1. ADMETlab 2.0工作流.
4. 与其他工具比较
与其他同类型的Web工具比较显示，AMDETlab 2.0涵盖了几乎所有药物化学家可能感兴趣的终点，其中一些毒性团规则和药物化学性质在这类工具中是独有的。ADMETlab 2.0为药物化学家提供了全面、准确、高效和用户友好的ADMET评估服务。
参考资料
- Xiong GL, Wu ZX, Yi JC, et al. ADMETlab 2.0: an integrated online platform for accurate and comprehensive predictions of ADMET properties. Nucleic Acids Research. 2021.
网站
原创文章，作者：ifyoung，如若转载，请注明出处：https://www.drugfoodai.com/admetlab2.html
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